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4月12日，复旦大学上海医学院许杰团队在《细胞》（Cell）杂志发表研究论文，发现CD3的首个配体CD3L1（或 ITPRIPL1），揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。这是肿瘤免疫治疗的全新靶点CD3L1抗体首次被报道，有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。 寻找“下一个PD-1” 免疫检查点阻断（ICB）的出现，为临床肿瘤治疗带来了深刻变革，此前，PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一，但目前仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。寻找下一个有效的免疫治疗新靶点，成为全球学者重视的关键问题。 CD3L1基因的功能，此前从未被研究过。当许杰团队关注到CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且与PD-L1同样在免疫豁免器官中表达之时，决定一探究竟。“对已彻底完成免疫逃逸的晚期肿瘤，在缺少公认的关键通路如PD-L1/PD-1作用的情况下，必然要借助其他同等重要的通路，从而形成互补模式。”研究人员这样分析。 CD3L1的发现历经曲折。最初的CD3L1结构预测表明，它不包含类似PD-1或其他免疫检查点具备的免疫球蛋白样结构域。 “没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。基于对CD3L1的深入研究，许杰团队独立完成了对CD3L1的原创性探索，取得实质进展，并对“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。 首次揭示CD3天然配体的存在 许杰团队通过单细胞测序，发现CD3L1能抑制T细胞。研究也首次揭示了CD3天然配体的存在，可能改变TCR/CD3受体复合物的“主从关系”，从以TCR为受体的“单极”调控方式，变为TCR和CD3都接受天然配体信号的“双极”工作方式。这一突破性发现有望对肿瘤免疫药物的开发产生积极而深远的影响。 许杰团队还开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证，发现CD3L1抗体能激活T细胞，并抑制肿瘤生长。为进一步验证其治疗潜力，团队将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中，取得显著疗效。这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要参考，也将为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。 “从0到1” 靶点级别的原始创新突破 目前，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段。 作为一项整合了靶点发现与机制、药物发现与药学研究、临床前毒理、临床研究申请等完整链条的原创性研究开发，以CD3L1为靶点的全新一类（first-in class）免疫检查点抑制剂的问世，既是我国科学家的原始创新突破，也是依托高校推进科研成果转化而结出的硕果。 复旦大学在项目早期阶段就积极投入，致力于核心专利的打造，稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定坚实基础，在生物医药领域“从0到1”的靶点级别原始创新方面迈出了坚实步伐。这一成果的取得有望为肿瘤免疫治疗领域带来新的希望，为更多患者带来福音。 复旦大学生物医学研究院研究员许杰为文章通讯作者。许杰归国后长期从事肿瘤转化医学研究，已有多项诊疗技术专利进入临床开发阶段。目前，CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者。 文：唐闻佳 |
